高效、务实、严谨、敬业
技术专题
技术服务
技术专题
联系我们

联系我们

广州赛诚生物科技有限公司
广州市天河区黄埔大道中260号恒安大夏恒乐轩19G
电话:020-85625352
手机:18320184875、13631435241
Email:servers@gzscbio.com
Fax:020-85625352
QQ:2913120624
表观遗传修饰调控

2.1.1 表观遗传修饰调控

表观遗传(epigenetics),是指DNA序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变。这样的改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。在表观遗传中,DNA序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。表观遗传调控主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4种控制表观遗传的沉默或激活。而表观遗传调控在DNA水平上的调控,主要体现在DNA甲基化、组蛋白甲基化以及组蛋白乙酰化。

4.png

(1)DNA甲基化或去甲基化;

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs)的作用下,DNACG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶,这常见于基因的5'-CG-3'序列。大多数脊椎动物基因组DNA都有少量的甲基化胞嘧啶,主要集中在基因5'端的非编码区,并成簇存在。甲基化位点可随DNA的复制而遗传,因为DNA复制后,甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活,DNA甲基化导致某些区域DNA构象变化,从而影响了蛋白质与DNA的相互作用,甲基化达到一定程度时会发生从常规的B-DNAZ-DNA的过渡,由于Z-DNA结构收缩,螺旋加深,使许多蛋白质因子赖以结合的原件缩入大沟而不利于转录的起始,导致基因失活。另外,序列特异性甲基化结合蛋白(MBD/MeCP)可与启动子区的甲基化CpG岛结合,阻止转录因子与启动子作用,从而阻抑基因转录过程。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。

5.png

(2)组蛋白甲基化或去甲基化;

组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶(histonemethyl transferase,HMT)完成的。甲基化可发生在组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基上,而且赖氨酸残基能够发生单、双、三甲基化,而精氨酸残基能够单、双甲基化,这些不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性。甲基化的作用位点在赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)的侧链N原子上。组蛋白H3的第4、9、27和36位,H4的第20位Lys,H3的第2、l7、26位及H4的第3位Arg都是甲基化的常见位点。研究表明·,组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记,精氨酸甲基化与基因激活相关,而H3和H4精氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。相反,赖氨酸甲基化似乎是基因表达调控中一种较为稳定的标记。例如,H3第4位的赖氨酸残基甲基化与基因激活相关,而第9位和第27位赖氨酸甲基化与基因沉默相关。此外,H4—K20的甲基化与基因沉默相关,H3—K36和H3—K79的甲基化与基因激活有关。但应当注意的是,甲基化个数与基因沉默和激活的程度相关。

6.png

(3)组蛋白乙酰化或去乙酰化;

组蛋白乙酰化是指组蛋白在乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)的作用下,将乙酰辅酶A的乙酰基转移到赖氨酸的sNH3+中和掉1个正电荷。在细胞核内,组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡,并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同调控。事实证明,HATs只要乙酰化全部位点的46%,就足以阻止染色质高级结构的折叠及促进RNA聚合酶Ⅲ介导的转录。组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因转录活性变化的机制至少包括以下几个方面:(1)组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够使组蛋白携带正电荷量减少,降低其与带负电荷的DNA链的亲和性,导致局部DNA与组蛋白八聚体解开缠绕,从而促使参与转录调控的各种蛋白因子与DNA 特异序列结合,进而发挥转录调控作用;(2)组蛋白的N末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用,更加稳定了核小体的结构。而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用,阻碍了核小体装配成规则的高级结构;(3)组蛋白乙酰基转移酶对相关的转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表达。

7.png

总的来说,表观遗传学是对中心法则的重要补充,它诠释了中心法则忽略的两个问题:即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间位置和表达方式来调控发育过程及各种生理反应。所以,许多用DNA序列不能解释的现象,通过表观遗传学的研究找到了答案,这就为广大科研工作者的科学研究指明了新的方向。

 

 

 


目录浏览