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基因表达调控专题

真核生物基因表达调控过程

1  真核生物基因表达调控过程


真核生物基因表达调控与原核生物有很大的差异。原核生物同一群体的每个细胞都和外界环境直接接触,它们主要通过转录调控,以开启或关闭某些基因的表达来适应环境条件(主要是营养水平的变化),故环境因子往往是调控的诱导物。而大多数真核生物,基因表达调控最明显的特征时能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因,从而实现预定的,有序的,不可逆的分化和发育过程,并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常的生理功能。真核生物基因表达调控据其性质可分为两大类:第一类是瞬时调控或叫可逆调控,相当于原核生物对环境条件变化所做出的反应。瞬时调控包括某种代谢底物浓度或激素水平升降时及细胞周期在不同阶段中酶活性和浓度调节。第二类是发育调节或称不可逆调控,这是真核生物基因表达调控的精髓,因为它决定了真核生物细胞分化,生长,和发育的全过程。据基因调控在同一时间中发生的先后次序,又可将其分为转录水平调控,转录后的水平调控,翻译水平调控及蛋白质加工水平的调控,研究基因调控应回答下面三个主要问题:什么是诱发基因转录的信号? 基因调控主要是在那个环节(模板DNA转录,mRNA的成熟或蛋白质合成)实现的?不同水平基因调控的分子机制是什么?

回答上述这三个问题是相当困难的,这是因为真核细胞基因组DNA含量比原核细胞多,而且在染色体上除DNA外还含有蛋白质,RNA等,在真核细胞中,转录和翻译两个过程分别是在两个彼此分开的区域:细胞核和细胞质中进行。 一条成熟的mRNA链只能翻译出一条多肽链;真核细胞DNA与组蛋白及大量非组蛋白相结合,只有小部分DNA是裸露的;而且高等真核细胞内DNA中很大部分是不转录的;真核生物能够有序的根据生长发育阶段的需要进行DNA片段重排,并能根据需要增加细胞内某些基因的拷贝数等。尽管难度很大,科学家们还是建立起多个调控模型。

 

转录水平的调控

BrittenDavidson1969年提出的真核生物单拷贝基因转录调控的模型——BrittenDavidson模型。该模型认为在整合基因的5’端连接着一段具有高度专一性的DNA序列,称之为传感基因。在传感基因上有该基因编码的传感蛋白。外来信号分子和传感蛋白结合相互作用形成复合物。该复合物作用于和它相邻的综合基因组,亦称受体基因,而转录产生mRNA,后者翻译成激活蛋白。这些激活蛋白能识别位于结构基因(SG 前面的受体序列并作用于受体序列,从而使结构基因转录翻译。

若许多结构基因的临近位置上同时具有相同的受体基因,那么这些基因就会受某种激活因子的控制而表达,这些基因即属于一个组(set),如果有几个不同的受体基因与一个结构基因相邻接,他们能被不同的因子所激活,那么该结构基因就会在不同的情况下表达,若一个传感基因可以控制几个整合基因,那么一种信号分子即可通过一个相应的传感基因激活几组的基因。故可把一个传感基因所控制的全部基因归属为一套。如果一种整合基因重复出现在不同的套中,那么同一组基因也可以属于不同套。

染色质结构对转录调控的影响

真核细胞中染色质分为两部分,一部分为固缩状态,如间期细胞着丝粒区、端粒、次溢痕,染色体臂的某些节段部分的重复序列和巴氏小体均不能表达,通常把该部分称为异染色质。与异染色质相反的是活化的常染色质。真核基因的活跃转录是在常染色质进行的。转录发生之前,常染色质往往在特定区域被解旋或松弛,形成自由DNA,这种变化可能包括核小体结构的消除或改变,DNA本身局部结构的变化,如双螺旋的局部去超螺旋或松弛、DNA从右旋变为左旋,这些变化可导致结构基因暴露,RNA聚合酶能够发生作用,促进了这些转录因子与启动区DNA的结合,导致基因转录,实验证明,这些活跃的DNA首先释放出两种非组蛋白,(这两种非组蛋白与染色质结合较松弛),非组蛋白是造成活跃表达基因对核算酶高度敏感的因素之一。

更多的科学家已经认识到,转录水平调控是大多数功能蛋白编码基因表达调控的主要步骤。关于这一调控机制,现有两种假说。一种假说认为,真核基因与原核基因相同,均拥有直接作用在RNA聚合酶上或聚合酶竞争DNA结合区的转录因子,第二种假说认为,转录调控是通过各种转录因子及反式作用蛋白对特定DNA位点的结合与脱离引起染色质构象的变化来实现的。真核生物DNA严密的染色质结构及其在核小体上的超螺旋结构,决定了真核基因表达与DNA高级结构变化之间的必然联系。DNA链的松弛和解旋是真核基因起始mRNA合成的先决条件。

转录后水平的调控

真核生物基因转录在细胞核内进行,而翻译则在细胞质中进行。在转录过程中真核基因有插入序列,结构基因被分割成不同的片段,因此转录后的基因调控是真核生物基因表达调控的一个重要方面,首要的是RNA的加工、成熟。各种基因转录产物RNA,无论rRNAtRNA还是mRNA,必须经过转录后的加工才能成为有活性的分子。

翻译水平上的调控

蛋白质合成翻译阶段的基因调控有三个方面:① 蛋白质合成起始速率的调控;② MRNA的识别;③ 激素等外界因素的影响。蛋白质合成起始反应中要涉及到核糖体、mRNA蛋白质合成起始因子可溶性蛋白及tRNA,这些结构和谐统一才能完成蛋白质的生物合成。mRNA则起着重要的调控功能。

真核生物mRNA的“扫描模式”与蛋白质合成的起始。真核生物蛋白合成起始时,40S核糖体亚基及有关合成起始因子首先与mRNA模板近5’端处结合,然后向3’方向移行,发现AUG起始密码时,与60S亚基形成80S起始复合物,即真核生物蛋白质合成的“扫描模式”。

mRNA5’末端的帽子与蛋白质合成的关系。真核生物5’末端可以有3种不同帽子:0型、I 型和 II 型。不同生物的mRAN可有不同的帽子,其差异在于帽子的碱基甲基化程度不同。帽子的结构与mRNA的蛋白质合成速率之间关系密切:① 帽子结构是mRNA前体在细胞核内的稳定因素,也是mRNA在细胞质内的稳定因素,没有帽子的转录产物会很快被核酸酶降解;② 帽子可以促进蛋白质生物合成过程中起始复合物的形成,因此提高了翻译强度;③ 没有甲基化(m7G)的帽子(GPPPN-)以及用化学或酶学方法脱去帽子的mRNA,其翻译活性明显下降。

 

在本专题中,广州赛诚生物科技有限公司针对在真核生物基因表达调控中的主要部分——转录调控、转录后调控及翻译,结合前沿生物信息学及核心实验技术,探究蛋白与基因相互作用关系,解开疾病发病、药物机理等一系列关键问题!



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