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为你解读神秘的eRNA

日期:2018-01-10 标签:为你解读神秘的eRNA

图片来源:网络

在发育和分化过程中基因的表达涉及许多顺式调控DNA元件和反式作用蛋白的复杂机制的调控。调节基因转录的顺式调控DNA元件是启动子,绝缘子,增强子和沉默子。最近,一类被称为增强子RNA(eRNA)的增强子转录的ncRNA被发现,eRNA的长度为0.5-5kb,因此可以分类为lncRNA。


启动子是基因近端调控DNA元件,包括基础启动子元件。 基础启动子与一般转录因子相关联,招募和定位RNA聚合酶激活转录。


而与启动子相反,增强子通常远离它们所调控的基因。增强子是一类DNA调节序列,其可以激活基因表达而不依赖于它们与其靶基因的距离或方向。


增强子通常与其目标基因形成长程染色质循环,以在发育过程中控制时间和组织特异性基因表达,并且它们的错误调节促成人类疾病。


那么,eRNA是如何产生的?


在增强子上的转录的第一个报道是在人类红细胞中β-珠蛋白簇的位点控制区,从那时起,在无数的增强子上检测到转录,且最近几年报道的数据最多。


最初的报道集中在特定的增强子上,通常是多聚腺苷酸化的转录物,他们易被检测到,但这种情况并不常见。


根据我们现在所知的,大多数来源于增强子的RNA是低水平的,一些活性增强子平均每个细胞产生1.3个转录本。因此,双向的,短的,非多腺苷酸化的转录物被忽略了这么长时间也就不足为奇了。

图1 增强子转录为eRNA

在增强子活性中支持eRNA的进一步证据来自增强子内的TF结合位点的突变导致增强子构建体中荧光素酶表达的减少,与增强子功能所必需的eRNA的表达减少。


弱或稳定的增强子通常比活性强的增强子显示更低的eRNA水平,因此转录活性的改变而非绝对表达是增强子活性的更好的指示。


增强子转录物通常是未剪接的,并且可以是单向的。短的(1-3kb)双向的和非聚腺苷酸化的,或长的(> 3kb),并且可以是聚腺苷酸化或非聚腺苷酸化的。不同研究发现的转录本类型之间的差异可能是增强子和谱系特异性的,但也可以反映用于识别增强子的不同标准。


转录活性增强子和那些显然不能生成eRNA的转录活性增强子之间确实存在基本差异。产生聚腺苷酸化转录物的增强子由在赖氨酸36(H3K36me3)上三甲基化的组蛋白H3标记,并且具有比非聚腺苷酸化增强子略高的活性。


增强子的转录物有功能吗?

最近的几项研究提供了支持eRNA功能性作用的证据。首先,用RNAi或反义寡核苷酸敲低eRNA导致询问的eRNA本身及其邻近的同源编码基因的表达降低。重要的是,这些eRNA转录本的下调似乎导致局部增强染色质的成环降低

 

在基因调控中eRNA依赖增强子活性的一个潜在机制eRNA可以与cohesin3和Mediator8复合物相互作用以稳定增强子:启动子(E:P)循环

 

最近的一项研究发现,在前列腺癌细胞中从KLK3基因座敲除雄激素激活的eRNA不仅抑制其靶基因KLK3,而且还选择性地影响一部分雄激素调节基因,其中一些甚至存在于不同的染色体。


在这方面,eRNAs在稳定染色质循环中的作用提供了对“反式”的经典定义的另一种解释--eRNA可能停留在其产生的位置,但能够通过长距离基因组调控相关基因互动。


图2 增强子RNA的功能


然而,在另一篇报道中,转录延长抑制剂减少eRNA和编码基因表达,但似乎不影响被基因座的E:P循环。这需要进一步的实验来阐明eRNA转录,其伸长和E:P循环之间的关系。


此外,eRNA的改变可影响癌细胞的细胞周期和细胞生长等生物过程,或改变体内动物模型中的基因表达,这提示了治疗潜力。随着表观基因组学的快速推进,现在估计> 400k潜在的增强子存在于人类基因组中。


eRNA的未解之谜还有哪些?

毫无疑问,eRNA的功能为时间和空间基因调控过程,增强子活性和染色体相互作用提供了新的机制。关于eRNA的剩余问题包括但不限于

(1)进一步的实验来充分理解eRNA在基因调控和染色体相互作用中的功能和潜在的机制; (2)顺式与反式eRNA的反式活性;

(3)与其他lncRNAs和蛋白质编码基因相比,eRNA生物发生和转录调节的独特和重叠机制;

(4)能够使某些eRNA自身或与蛋白质伴侣一起发挥相似或独特作用的结构或序列编码;

(5)除了转录调控中的那些另外的eRNA功能;

(6)eRNA与生理学和疾病的相关性。这些问题的答案将为充分理解增强子元件在基因调控,动态平衡和疾病中的基本作用揭示新的亮点。


参考文献:

1、Wenbo Li,Michael TY Lam and DimpleNotani.Enhancer RNAs.Cell Cycle,2014,13:20, 3151—3152

2、JaredS. Stees,Fred Varn,Suming Huang,et al. Recruitment of Transcription Complexesto Enhancers and the Role of Enhancer Transcription. Biology,2012,1,778-793

3、NicolasLe ´veille,Carlos A. Melo,Koos Rooijers,et al. Genome-wide profiling ofp53-regulated enhancer RNAs uncovers a subset of enhancers controlled by alncRNA. NATURE COMMUNICATIONS,2015, 10.1038/ncomms7520

4、Tae-KyungKim,Martin Hemberg and Jesse M. Gray. Enhancer RNAs: A Class of Long Noncoding RNAsSynthesized at Enhancers. Cite as Cold Spring Harb Perspect Biol,2015;7:a018622

5、EmilyM. Darrow and Brian P. Chadwick. Boosting transcription by transcription:enhancer associated transcripts.Chromosome Res,2013, 10.1007/s10577-013-9384-6

 


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