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什么是circRNA?有哪些功能???

日期:2018-01-02 标签:什么是circRNA?有哪些功能???

CircRNA在真核生物中高度富集,并且在不同发育阶段期间显示出在各种组织中特异性表达的升高序列保守性。CircRNA通过影响转录或转录水平的基因表达,可以作为miRNA内源性吸附体,基因转录和表达调节剂,RBP吸附体和蛋白质/肽翻译模板。


图1 circRNA的作用机制


01

circRNA作为miRNA的内源性结合RNA


一些circRNA可能具有miRNA反应元件(MRE)并且可以与miRNA相互作用,由于其高表达水平和稳定性,circRNA可以作为竞争性内源RNA(ceRNA)


CircRNA在miRNA表达水平的调控中发挥重要作用:CircRNA通过与miRNA结合竞争来干扰miRNA的功能,从而阻止miRNA对靶编码RNA的翻译后抑制作用,进而调控靶基因的表达水平。


研究表明,circRNA与miRNA结合的能力是其他已知转录本的10倍。最具代表性的小脑变性相关蛋白1转录物(CDR1as)的circRNA反义序列含有74个选择性保守的miRNA靶位点,作为miR-7内源性竞争结合RNA,已经证实,circRNA CDR1 / ciRS-7的过表达增加了miRNA靶基因的表达,而敲减它具有相反的作用。


此外,CDR1as可首先与miR-7结合并将其转运至特定位点,其中miR-671可使其降解并释放miR-7。这种特性必然会影响ceRNA的功能,因为circRNAs结合和释放多种miRNA可影响数百种转录物。


图2 circRNA作为microRNA的内源性竞争RNA



02

circRNA调控转录本可变剪接


circRNAs的产生几乎肯定也在调控选择性剪接中起作用,这种作用仅仅是由于任何前体RNA的剪接模式是由5'和3'剪接位点的替代配对之间的竞争决定的。


在这种情况下,一旦发生后突,它将去除内部外显子,并指示剩余的前链以另一种方式剪接,或可能被降解。以这种方式,circRNA的产生作为一种过程在调控选择性剪接中起作用,尽管所得的circRNA可能不是功能性的。已经提出了通过环化可以调节转录的机制。


例如,在小鼠中,formin(Fmn)基因对于肢体发育是必不可少的。外显子circRNA通过包含Fmn编码序列上游的剪接受体的反拼接从Fmn转录产生。敲除小鼠缺乏这种剪接受体没有检测到表达的外显子circRNAs和正常的肢体发育,但具有不完全渗透性肾发育不全表型。


因此,不能从靶向的Fmn基因座产生外显子的circRNA,似乎会导致formin蛋白的异常表达,尽管动物模型中缺失的5'UTR外显子可能具有与环化无关的功能。外显子circRNA的形成通过隔离翻译起始位点而起到“mRNA陷阱”的作用,留下非编码线性转录物,从而降低了formin蛋白的表达水平。


03

circRNA调控其亲本基因的表达


越来越多的证据表明,circRNA在转录后和基因表达调控中起着举足轻重的作用。结果表明,circIIF3J,circPAIP2等EIciRNA主要定位于核内,与U1小核糖核蛋白颗粒(U1 snRNP)和RNA聚合酶II(Pol II)相互作用,增强其亲本基因的转录。 此外,圆形内含子RNA(ciRNA)ci-ankrd52与延伸PolII机制有关,并通过大量积累到其转录位点来正向调节Pol II转录。 敲除ci-ankrd52可以减少其亲代基因的表达。


04

circRNA与RNA结合蛋白互作


RBPs通过转录后调节如RNA选择性剪接,稳定性,转运和翻译参与多种生物活性,如细胞增殖,分化,运动性,凋亡,衰老和对氧化应激的细胞应答。


以前的研究表明,circRNA可以作为RBP海绵与Argonaute(AGO)蛋白,RNA QKI,MBL,Pol II,真核起始因子4A-III(EIF4A3)等形成稳定的结合,形成大的RNA-蛋白复合物(RPC) 。这些RPCs可以调节RBPs或小RNA的库,然后与衬管RNA相对应。


此外,通过一种新的网络工具CircInteractome通过分析人类circRNA上的RBP结合位点,发现给定RBP的circRNA的结合位点密度特别高。例如,hsa_circ_0024707作为具有85个预测位置的AGO2的海绵,而成熟的hsa_circ_0000020包含几个RBP结合位点,如FMRP(10个位点)和HuR(6个位点)


外显子circRNA也具有一些性质,表明它们可能作为RBP的“支架”,通过结合多个RBP并通过环形RNA转录本的潜在增加的稳定性促进稳定的相互作用。它们也可能具有作为序列靶向元件的作用,同时与RBP和与circRNA序列互补的RNA或DNA区域结合。


由于环化的限制,环状RNA可以采用与相同序列的相关线性分子不同的三级结构,或者可以通过在环状RNA中结合在一起的序列产生新的蛋白结合位点;这些特征可能导致circRNA能够结合不同组的蛋白质而不是相关的线性RNA。


图4 circRNA与RBP结合


05

circRNA能翻译蛋白质


一些circRNA可能被翻译,因为包含内部核糖体进入位点(IRES)允许翻译工程化的circRNAs53。据推测,一个IRES和ATG的内源性circRNA可以进行翻译。


已知至少一种天然存在的环状RNA在哺乳动物细胞中编码蛋白质:肝炎δ剂3,乙型肝炎病毒的环状RNA卫星病毒。理论上,在所有3个候选阅读框中都可以读取外显子circRNA,而不会遇到停止(即“Möbius蛋白质”),但是我们还没有鉴定出具有这种性质的天然存在的外显子circRNA。


考虑了在人成纤维细胞中产生的许多含ATG的外显子环RNA的蛋白质编码潜力,但是迄今为止,我们还没有能够鉴别经历翻译的自然发生的外显子环RNA。例如,我们还没有能够找到经历翻译(即与多核糖体结合)的外显子circRNA,并且还没有在质谱数据中鉴定出只能作为外显子circRNA翻译结果出现的肽。


据报道,一些含有内部核糖体进入位点元件(IRES)或原核核糖体结合位点的circRNA可以编码不同于其典型对应物的蛋白质。有一个名为circRNADb的circRNA数据库,含有32,914个人外显子的circRNA,可以提供用户预测某些circRNAs可译性的circRNA的详细信息,包括基因组序列,ORF和IRES。


 Currently, Yang首等人首先报道了RNA最丰富的碱基修饰的N6-甲基腺苷(m6A)促进了人细胞中circRNA的蛋白翻译的有效启动。他们发现共有的m6A基序富含circRNA,而一个单一的m6A位点足以驱动翻译起始。


 m6A驱动的翻译起始于eIF4G2和m6A阅读器YTHDF3,并且被甲基转移酶METTL3/14增强,被去甲基化酶FTO抑制,并且在热休克时上调。此外,m6A驱动的circRNA翻译显示出广泛和数以百计的内源性circRNA具有翻译潜力,表明circRNA衍生蛋白在细胞对环境胁迫的反应中起作用。

 

 

参考文献:

1、Yu Zhang,Wei Liang,PengZhang,et al. Circular RNAs: emerging cancer biomarkers

andtargets.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research,2017,36:152

2、Yiye Shao and Yinghui Chen.Roles of Circular RNAs in Neurologic Disease. Front Mol Neurosci,2016,10.3389

3、Yeping Dong,Dan He,ZhenziPeng,et al. Circular RNAs in cancer: an emerging key player.Journal ofHematology & Oncology,2017,10:2

4、Lesca M. Holdt,AnikaStahringer,Kristina Sass,et al. Circular non-coding RNA ANRIL modulates ribosomalRNA maturation and atherosclerosis in humans.NAT COM,2016,10.1038/ncomms12429

5、William W. Du,Weining Yang,ElizabethLiu,et al. Foxo3 circular RNA retards cell cycle progression via formingternary complexes with p21 and CDK2.Nucleic Acids Research,2016,2846–2858

6、Qiupeng Zheng,Chunyang Bao,WeijieGuo,rt al. Circular RNA profiling reveals an abundant circHIPK3 that regulatescell growth by sponging multiple miRNAs. NAT COM,2016,7:11215





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